Im Windschatten der Dünen breitete sich einst ein riesiges Waldgebiet aus. Hier siedelten sich schon in der Bronzezeit (1200-700 v.Chr.) Menschen an. Begräbnisurnen aus dieser Zeit wurden bereits im Jahre 1880 im Garten des Anwesens Mannheimer Str. 52 gefunden.

Keltische Besiedlung bezeugt der Fund eines Bronzearmringes, und auch die Römer hinterließen ihre Spuren in Oftersheim: auf der Höhe des heutigen Bachmayerhofes wurden 1964 Überreste eines römischen Gutshofes (villa rustica) gefunden. Er gilt als Teil einer römischen Siedlung, die ca. 260 n. Chr. untergegangen sein muss.

In der Kantstraße, ganz in der Nähe des „Hohen Weges" einer alten Römerstraße, wurden 2 Gräber aus der Römerzeit gefunden. Zwei weitere Römerstraßen vom Heiligenberg in Richtung Speyer durchkreuzten ebenfalls die Oftersheimer Gemarkung.

Der Ort "Offtresheim" wird erstmals im Codex Laureshamensis, dem großen Lorscher Schenkungsbuch, erwähnt. Dort ist jedoch keine Jahreszahl genannt, sondern es steht "15 Pipp. reg.", das heißt: Im 15. Jahr der Regierung König Pippins. In der "Geographisch-historischen Beschreibung der Kurpfalz" von J. G. Widder, erschienen in Frankfurt a. M. 1786 bis 88, wird für dieses 15. Regierungsjahr das Jahr 766 festgestellt. P. Wund kommt in seinem Werk "Die badische Pfalzgrafschaft", geographisch-statistisch-topographisch bearbeitet, erschienen 1804 in Karlsruhe, zu der gleichen Jahreszahl. In dem "Topographischen Wörterbuch des Großherzogtums Baden" von A. Krieger, herausgegeben von der Badischen Historischen Kommission Heidelberg im Jahre 1898, wird für Oftersheim gleichfalls das Jahr 766 genannt, desgleichen im "Historisch-statistisch-topographischen Lexikon" von J. B. Kolb, Karlsruhe, 1810 bis 1816, und "Die Fränkischen Gaue Badens" von W. Schultze, Stuttgart, 1896. Im Kurpfälzischen Museum in Heidelberg befindet sich eine alte Karte des Lobdengaues, wobei Oftersheim gleichfalls mit der Jahreszahl 766 verzeichnet ist. In seinem Werk "Codex Laureshamensis", Darmstadt 1929, vertritt K. Glöckler die Auffassung, dass als erstes Regierungsjahr König Pippins nicht 751, sondern 752 anzunehmen ist und nennt als erste urkundliche Erwähnung Offtreshems den 29. Juni 767. Es ist anzunehmen, dass Oftersheim etwa um das Jahr 500 von einem fränkischen Gemeinfreien gegründet wurde.

Oftersheim ist eine der ältesten Siedlungen unseres Bezirks. Wie Schwetzingen, Hockenheim, Reilingen, Walldorf, Sandhausen und St. Ilgen gehörte es zu den sieben Waldgemeinden, die an dem ehemaligen Königsforst der "Schwetzinger Hardt" gewisse Rechte, z. B. das Recht der Kienholzgewinnung, des Weiderechts, der Streunutzung usw., hatten. Der Ortsname hat sich, wie bei den übrigen Gemeinden, mehrfach gewandelt. Die heutige Namensform tritt erst 1350 auf. Im Jahre 788 hieß die Siedlung am Leimbach (damals Swarzaha) "Offtreshem". Die Bewohner Oftersheims hatten nicht weniger als die der Nachbarorte unter der drückenden Last des Frondienstes zu leiden. Ihre besondere Aufgabe war von altersher die Ableistung der sog. Schwetzinger Burgfron. Alle Arbeiten, die mit dem Bau und der Unterhaltung der Burg und der sie umgebenden Wassergräben zusammenhingen, wurden ihnen aufgebürdet. Da Oftersheim Schwetzingen am nächsten lag, mussten seine Bewohner bei der Vergrößerung des Schwetzinger Schloßgartens zu Anfang der Regierungszeit des Kurfürsten Karl Theodor täglich große Erdmassen bewegen und zur Verbesserung des sandigen Bodens aus der Gegend von Kirchheim und Leimen Lehm heranfahren. Oftersheim war ursprünglich ein reines Bauerndorf. Wer nicht eine eigene Landwirtschaft hatte, arbeitete als Tagelöhner beim Bauer oder betrieb ein Handwerk oder Gewerbe. Mit dem Aufkommen der Industrie in Mannheim und Ludwigshafen wandten sich die freien Arbeitskräfte der industriellen Tätigkeit zu, besonders seit dem Bau der Rheintalbahn in den Jahren 1869/70. Nun nahm Oftersheim eine ständige Aufwärtsentwicklung. Die höchste Einwohnerzahl wurde im Jahr 1975 erreicht.

Oftersheim ist heute eine typische Wohngemeinde. Die Gemeinde liegt verkehrsmäßig sehr günstig an der Rheintalbahn und in nächster Nähe der Autobahn. Handel, Handwerk und Gewerbe sind durch kleinere und mittlere Unternehmen vertreten, während die Industrie fast ganz fehlt. Derzeit bestehen noch 16 haupt-/nebenberufliche landwirtschaftliche Betriebe. Zu Anfang dieses Jahrhunderts waren noch einige Zigarrenfabriken im Ort, die einer größeren Anzahl von Arbeitskräften wenigstens eine bescheidene Verdienstmöglichkeit boten. Diese Fabriken bestehen schon seit Jahren nicht mehr. Noch in den neunziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurde in der Gemarkung ausgiebig Hopfenbau betrieben, der aber um die Jahrhundertwende immer mehr eingeschränkt und schließlich aufgegeben wurde. Auf der anderen Seite entwickelte sich der Spargel- und Tabakbau in immer größerem Umfang. Diese Erzeugnisse sind heute ihrer Güte wegen weit über die Grenzen von Oftersheim hinaus bekannt. Die Kanalisation wurde im Jahre 1926 eingerichtet und später laufend erweitert. Gas und Wasser werden von der Stadt Schwetzingen geliefert, das Gas seit 1904, das Wasser seit 1912. An das elektrische Licht- und Kraftnetz wurde Oftersheim 1924 angeschlossen. Eine stete Sorge für die Gemeindeverwaltung waren die immer wiederkehrenden Überschwemmungen der Felder und Gärten durch den Leimbach, der Dorf und Gemarkung in ihrer ganzen Länge durchfließt. Viele Keller wurden regelmäßig unter Wasser gesetzt. Dieses Übel hat man durch die Leimbachregulierung im Jahre 1937 beseitigt. Nach dem 2. Weltkrieg entstand ungefähr 800 m südlich von Oftersheim die Hardtwaldsiedlung. Durch die Baugebiete "Grund", "Röhlich" und "Links am Plankstadter Weg" sind Oftersheim und Schwetzingen räumlich zusammengewachsen.